>Dodávky tablet avifaviru do nemocnic se plánují v červnu.N+1 – populární věda o tom, co se právě děje ve vědě, strojírenství a technice.První ruský lék proti koronavirové nemoci Avifavir získal schválení od ministerstva zdravotnictví. Vývojář léku slibuje, že první šarže svého léku pošle do nemocnic 11. června. Zjišťujeme, odkud se tyto žluté pilulky vzaly, na jakém principu lék funguje, jakými klinickými testy již prošel a zda můžeme s jistotou říci, že máme lék na COVID-19.

Odkud se vzal

„Avifavir“ je obchodní název ruského léku, který byl vyvinut ruským fondem přímých investic (RDIF) a skupinou společností ChemRar. Účinná látka léku však nebyla vynalezena v Rusku.Jeho mezinárodní nechráněný název je favipiravir. Byl vyvinut zaměstnanci japonské společnosti Toyama Chemical, dceřiné společnosti FUJIFILM Pharmaceuticals.Podle své chemické struktury je favipiravir derivátem kyseliny 6-fluor-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-karboxylové neboli pyrazinkarboxamidu. Při prověřování chemické knihovny zaměstnanci společnosti Toyama zjistili, že tato látka může mít aktivitu proti viru chřipky: jakmile se favipiravir dostane do buněk infikovaných virem, změní se na aktivovanou formu, která potlačuje aktivitu důležitého virového enzymu RNA-dependentní RNA polymerázy.Pokud vypnete RNA polymerázu, viry chřipky ztratí schopnost „tisknout“ svůj genetický materiál, RNA, do infikovaných buněk. V důsledku toho se zastaví produkce viru, který se již dostal do buněk. V tom spočívá jedinečnost léku – obvykle antivirotika dokážou virům zabránit pouze ve vstupu do buněk.RNA-dependentní RNA polymeráza se nachází nejen v chřipkových virech, ale ve všech RNA virech. Navíc katalytická doména RNA polymerázy – to je název části molekuly, díky které může enzym v principu fungovat – je strukturována stejně u všech RNA virů. A protože se favipiravir specificky váže na katalytickou doménu RNA polymerázy, měli Japonci důvod považovat tuto látku za širokospektrální antivirotikum.Mechanismus účinku favipiraviru. Obrázek: Yin-Xiao Du, Xiao-Ping Chen / Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020Zaměstnanci společnosti Toyama zaregistrovali favipiravir pod obchodním názvem Avigan a začali studovat aktivitu slibného léku na RNA viry: od chřipkových virů typu A a B po ebolu virus. Výsledky byly smíšené. Například v případě viru Ebola se ukázalo, že droga fungovala u makaků, ale při použití u lidí nebyl výsledek příliš působivý. Na jedné straně byla míra úmrtnosti u 73 pacientů z Guineje, kteří dostávali favipiravir, nižší než u pacientů, kteří byli zkoušeni jinými metodami. Na druhou stranu rozdíl nebyl tak velký: 42,5 procenta oproti 57,8 procenta – což znamená, že nelze zaručit, že se nejednalo pouze o náhodný artefakt počítání, protože vzorek pacientů byl velmi malý. Guinejská vláda však tento lék schválila jako standardní léčbu proti viru Ebola.V domovině drogy, Japonsku, Avigan uspěl až v roce 2014 – a to pouze proti novým kmenům viru chřipky. Avigan nebyl použit proti sezónní chřipce.Tablety Avigan. Obrázek: Fuji Pharmaceuticals Lék byl navíc schválen nejen proti „nové“ chřipce, ale výhradně pro situace, kdy stávající antivirotika byla neúčinná – tedy jako poslední možnost. Za šest let od schválení taková situace nikdy nenastala, takže lék nebyl nikdy použit při skutečné chřipkové epidemii.Přehled 29 klinických studií (4 299 účastníků), z nichž šest byly studie fáze 2 a 3 (již hodnotící účinnost léku), zjistil, že favipiravir „prokazuje příznivý bezpečnostní profil“ s 0,4procentní mírou závažných nežádoucích účinků. Problémy s bezpečností léku však stále přetrvávají.Japonští vědci, kteří studovali vyhlídky na použití léku u těžké chřipky, zdůraznili, že Avigan je kontraindikován u těhotných žen: lék měl teratogenní a embryotoxický účinek na zvířata. Mezi další možné problémy patří snížená chuť k jídlu, nevolnost, zvracení, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi (hyperurikémie) a poškození jater.Právě čteme 🔥Jak dlouho mohou následky Covidu trvat a jaké jsou?

Favipiravir a COVID-19

V březnu 2020 Zhang Xinmin, ředitel Národního centra pro rozvoj biotechnologií, které je součástí čínského ministerstva zdravotnictví, řekl, že favipiravir „prokázal dobrou klinickou účinnost proti novému koronavirové onemocnění (COVID-19)“ Podle alespoň jedné otevřené, nerandomizované studie se 35 čínských pacientů s koronavirovým onemocněním, kteří dostávali favipiravir (studie neuvedla, zda šlo o původní Avigan nebo čínský lék se stejnou účinnou látkou), se rychleji zotavilo a trpělo. méně komplikací než u 45 pacientů léčených jinými léky (lopinavir a ritonavir).Účinnost léku proti COVID-19 se v současnosti posuzuje v klinických studiích v Japonsku. 9. dubna společnost FUJIFILM oznámila zahájení druhé fáze klinických studií přípravku Avigan, které se uskuteční ve Spojených státech, studie, která bude zahrnovat 50 pacientů s onemocněním koronavirem. Podle některých zahraničních údajů byl v dubnu až květnu favipiravir testován v dalších 16 klinických studiích, neexistuje však jediná dokončená klinická studie, která by prokázala, že favipiravir nebo Avigan jsou účinné proti koronavirovému onemocnění.

Ruský lék

Jakýkoli lék se skládá z účinné látky a pomocné látky (hotová léková forma). Ruské antivirotikum obsahuje stejnou účinnou látku jako japonský lék – tedy 200 miligramů favipiraviru v jedné tabletě. Jak upozornil zástupce RDIF Arseny Palagin v rozhovoru s N+1, ruská droga má svou vlastní výplň. Pokyny říkají, že pomocné látky zahrnují mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, koloidní oxid křemičitý, stearát hořečnatý a povidon K-30. Patentová ochrana originálnímu japonskému Aviganu vypršela v roce 2019, takže lék lze považovat za legálně vyráběné generikum.Ruské klinické studie Avifaviru také ještě nejsou dokončeny. Byla dokončena pouze první a druhá fáze multicentrické randomizované studie, potvrzuje partner „N + 1“ z RDIF. První etapy se zúčastnilo 60 osob – 20 z nich bylo zařazeno do kontrolní skupiny, která byla léčena standardními metodami. Údaje o věkovém složení a závažnosti stavu subjektů nebyly zveřejněny.Zde je to, co sami vývojáři hlásí o výsledcích těchto testů:Nezjistili žádné nové vedlejší účinky kromě těch, které Japonci zaznamenali před mnoha lety;po čtyřech dnech léčby mělo 65 procent lidí v experimentální skupině negativní test na koronavirus (v kontrolní skupině bylo takových případů asi 30 procent);po třech dnech se 68 procent lidí v experimentální skupině vrátilo k normálu (v kontrolní skupině k tomu došlo šestý den).Ministerstvo zdravotnictví schválilo zahájení třetí fáze zkoušek Avifaviru 1. května 2020. V této etapě se podle údajů na webu Státního registru léčiv bude muset zúčastnit celkem 390 lidí. Ze stejných údajů je zřejmé, že další dvě ruské společnosti provádějí testy favipiraviru: Medicine Technology (součást skupiny R-Pharm) a Promomed. Obě společnosti začaly testovat na konci května.Přestože testy nejsou dokončeny a jsou známy pouze dílčí údaje o účinnosti, ministerstvo zdravotnictví povolilo registraci léku s předstihem – podle zrychleného postupu přijatého v rámci nařízení ruské vlády č. 441 ze dne 3. 2020. Toto usnesení uvádí, že „snížení rozsahu prohlídek“ je přípustné „v podmínkách ohrožení vzniku a likvidace mimořádné situace“.Výrobní společnost tedy již slibuje, že první várky tablet do nemocnic dodá do konce příštího týdne.Pokyny k léku říkají, že byl „připraven na základě omezeného množství klinických údajů o použití léku a bude doplněn, jakmile budou k dispozici nové údaje“. Kontraindikace však již byly zjištěny. Stejně jako v případě japonského Aviganu jde o plánování těhotenství, těhotenství a kojení – generikum je také potenciálně teratogenní. Pacienti s dnou a hyperurikémií by měli přípravek používat s opatrností. Seznam kontraindikací ruského generika byl navíc doplněn o zvýšenou citlivost na účinnou látku, věk do 18 let, těžké selhání jater a ledvin.Lék nebude dodáván do lékáren: podle pokynů lze lék používat pouze v nemocnicích.

Co je podstatou

Avifavir je generická verze léku Favipiravir, který má jasný mechanismus účinku a prochází klinickými testy v Rusku i v zahraničí.Výsledky prozatímních klinických studií ukazují, že lék je slibný: v těch malých vzorcích, které ho dokázaly otestovat, byl stanoven terapeutický účinek, soudě podle prohlášení vývojářů. Ale dokud nebudou dokončeny klinické studie a jejich výsledky nebudou publikovány v recenzovaných mezinárodních časopisech, nemůžeme si být zcela jisti, že Avifavir skutečně pomáhá proti onemocnění koronavirem. Tisková služba ChemRar, vývojáře léku, neodpověděla na otázky N + 1 v době zveřejnění tohoto textu.V současné době nemáme léky, které by specificky a účinně působily specificky proti viru SARS-CoV-2. Všichni uchazeči o tento titul jsou nyní látky známé před objevením nového koronaviru, které v klinických studiích (které doslova začaly) trvale vykazují určitý pozitivní účinek s řadou omezení. Právě teď jsou dva.Prvním je Remdesivir, který se v květnu dostal do titulků – lék, který byl ještě před epidemií COVID-19 určen k léčbě jiné koronavirové infekce, blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS). Americký regulátor schválil klinické použití Remdesiviru bez čekání na formální dokončení lékových testů – přítomnost stabilního účinku v předběžných výzkumných datech přesvědčila lékařské úředníky. Tato situace byla srovnávána s brzkým schválením AZT, prvního léku proti HIV.Remdesivir zároveň nikdy netvrdil, že je „stříbrnou kulkou“: testy ukázaly, že nemůže pomoci lidem s vážnými příznaky, kteří potřebují umělou ventilaci, ale u těch s mírnějšími příznaky zkracuje dobu nemoci o čtyři dny. Mnoho dalších účinků – například snížení úmrtnosti na nemoci ve srovnání s jinými léky – se v těchto studiích nepodařilo prokázat jako statisticky významné. Vzorek studií Remdesivir, o kterých byla zpráva zveřejněna v New England Journal of Medicine na konci května, činil 1059 lidí.Elena VerbitskáVedoucí katedry biomedicínské statistiky Petrohradské státní lékařské univerzity pojmenované po akademikovi I. P. Pavlovovi.Je 60 předmětů hodně nebo málo?Počet subjektů potřebných k testování účinnosti léku se vypočítá pomocí speciálních vzorců, které berou v úvahu mnoho proměnných: například charakteristiky ukazatelů, které je třeba vzít v úvahu, jejich rozšíření, úroveň odchylky od indikátory kontrolní skupiny, které budou považovány za klinicky významné.Jsou přiřazeny indikátory, které budou brány v úvahu při testování. Tou hlavní je zpravidla úmrtnost. V případě respiračních infekcí se používají integrální indikátory, které berou v úvahu například počet dní s horečkou, dobu na jednotce intenzivní péče nebo jednotky intenzivní péče, na umělé ventilaci a kašel. Všechny jsou převedeny na skóre pomocí určitého vzorce a poté jsou výsledky experimentální skupiny porovnány se skóre kontrolní skupiny.U některých studií bude stačit 20 předmětů. Někomu jsou 2000 málo.Pilotní zkoušky mohou být provedeny na malé skupině před zahájením klinických zkoušek. Nezřídka dochází k situaci, kdy je efekt objevený ve skupině několika desítek lidí následně „erodován“ ve větších skupinách.Favipiravir, stejně jako Remdesivir, nebyl původně vyvinut jako lék speciálně proti novému koronaviru. Lék byl před mnoha lety – natolik, že patent na něj již vypršel – upraven pro léčbu chřipky (zcela nové viry, nikoli sezónní onemocnění) a testován proti virům Ebola a Zika.Ano, zdá se, že ruským vědcům se podařilo zachytit efekt jeho použití při léčbě COVID-19 – zatím však na malém vzorku 60 lidí, o jehož metodách výběru a složení nejsou k dispozici podrobné informace.Takže to vypadá, že máme prášky. A abyste se ujistili, že jde skutečně o lék, budete si muset ještě chvíli počkat.